V. MÄ°LLÄ° TÃœRK ORTOPEDÄ° ve TRAVMATOLOJÄ° KONGRE KÄ°TABI

ABSTRAKTLAR, BÖLÜM 1: SERBEST BÄ°LDÄ°RÄ°LER

<< | Ýçindekiler | >>

KORTİZONUN EKLEM İÇİ DOKULARINA VE SİNOVYAL REJENERASYON ÜZERİNE OLAN ETKİLERİNİN DENEYSEL İNCELENMESİ - II

GÄ°RÄ°Åž:

Medikal sinovektomi için kullanılmakta olan kortizonun etkilerinden esinlenilerek romatoid artiritte, cerrahi sinovektomiden sonra gelişecek sinovyal rejenerasyonu ve dolayısiyle hastalığın tekrarını önlemek düşüncesi ilginçtir. Medikalsinovektomi için bir çok ozmik asit, nitrojen mustard, kortizon gibi maddeler kullanılmakta ve bu gibi kimyasal ajanların eklem içine enjeksiyonları ile sinovyal membranın intimal tabakasının nekrozu meydana getirilmektedir. (1,7,15) Bu ajanlar içinde en sık kullanılan kortizonun sistemik yan etkilerinden kaçınma düşüncesiyle 20-30 yıldan beri glukokorti koidlerin eklem içi verilmeleri pek çok taraftar bulmuştur. (11,19). Fakat bu şekilde tedavi edilen hastaların dikkatli takibi sonucu charcot eklemine benzer artropatierin geliştiği gözlenmiş ve bu eklem içi steroid verilmesiyle harap olmuş kartilajda ağrının kalkmasıyla binen yükün artması, kartilajın incelmesi ve stabilliğin bozulması gibi sebeplere bağlanmıştır. 4,8,9,25)

Eklem içi verilen glukokortikodlerin meydana getirdiği etkiler bu gözlemlerden sonra ilgi çekici hale gelmiş ve bu konuda birçok araştırma yapılmıştır. (6,12,13,15,21,22,23).

Normal diz eklemi dokularına ve sinovyal dokular üzerine kortizonun etkilerini ve cerrahi sinovektomiden sonra verilecek kortizonun sinovya rejenerasyonun seyri üzerine etkilerini incelemek için bu çalışma düzenlenmiştir.

Materyel ve Metod:

Araştırma için, deney hayvanı olarak erişkin, her iki seksten Yeni Zelanda tipi beyaz tavşanlar kullanıldı. Tavşanların ağırlıkları 1900 ila 4000 gr. arasında değişiyordu. Ortalama ağırlık 2610 gr idi. Çalışma kapsamına giren 37 hayvan aşağıdaki şekilde gruplandırıldı. 1. Kontrol grubu olarak cerrahi sinovektomiden sonra rejenerasyonun incelenmesi amacıyla 10 hayvan ameliyatın 33, 61, 79, 86, ve 103 üncü günlerinde öldürüldü.

2. Normal diz eklemi dokularına ve sinovyal membran üzerine kortizonun etkilerini incelemek için 5 hayvana eklem içi kortizon enjeksiyonları, 7 hayvana da intramuskuler kortizon verildi.

3. Cerrahi sinovektomiden sonra verilecek kortizonun, rejenerasyonun seyri üzerindeki etkilerimi incelemek için 8 hayvana intramuskuler kortizon enjeksiyonları, 7 hayvana da eklem içi kortizon enjeksiyonları yapıldı. Bu hayvanlar da benzer günlerde öldürüldü.

Eklem içi ve adale içi kortizon verilen hayvanlara kortizon, metilprednisolon dozları 10 günde bir tekrarlandı. Elde edilen materyeller hematoksilen-eozine ve toluidine mavisiyle boyanarak ışık mikroskobunda incelendi.

BULGULAR:

Eklem içi veya kalçadan prednisolon verilen hayvanların devamlı kilo kaybettikleri tesbit edildi. Ortalama kilo kaybı 546 gr olarak bulundu. Her gruba ait bulgular şu şekilde idi:

GRUP I: Sadece sinovektonu yapılan hayvanlara ait bulgular daha önceki tebliğde bildirilmiştir.

GRUP II: (a) Eklem içine kortizon verilen hayvanları Bu grubun erken öldürülen hayvanlarında (prot: 463, 274) sağ dizlerde ortak gözlenen özellik intimal tabakada. hücre sayısında ve sinovyal membranı, yapan hücre tabakalarında. azalma dikkati çekti. Sağ dizlerde kıkırdak yapı genel olarak kalınlık kaybı gösterirken yüzeyde, yer yer erozyon ve bunların üzerinde fibroz doku tesbit edildi (Resim 1) . Bu grubun iki aylık döneminde, (prot: 238, 123) mikroskobik olarak eklem içi kortizon verilen sağ dizlerin intimal tabakaları normal villöz yapı göstermekte ise de intimal hücreler genellikle tek sıra halindeydi ve bir intizamsızlık vardı. Sağ dizlerde eklem kıkırdağında bazı sahalarda yüzeysel erozyon mevcuttu. Her iki diz kemik yapılarda sağda daha fazla olmak üzere trabekül incelemesi, kemik iliği hücrelerinde azalma ve bol eritrosit dikkati çekiyordu. Bu grubun üç aylık takiplerinde (prot: 115, 687) mikraskabik olarak yaygın intimal tabaka harabiyeti izlendi. İntimal hücreler tek sıralı idi ve yapıları bozuktu. Diğer dokulardaki değişiklikler iki aylık takiplerden daha fazla idi (Resim 2) .

Sadece eklem içi kortizon verilen bu hayvanlarda 85 inci günden sonra metakromazide hafif kayıp başladı.

GRUP 2: (b) Sadece kalçadan kortizon verilen hayvanlar: Bu gruptaki hayvanlarda bulgular ikinci gruptaki hayvanların bulgularından daha hafif idi. 75 inci günde sinovyal dokunun atrofikleşmeğe başladığı izlendi. Sinovyal hücreler bütün sahalarda tek sıra halinde idi. Subintimal tabaka çok gevşekti. Fakat kıkırdakta bir harabiyet yoktu. Sadece bazı kesimlerde minimal incelme vardı. Trabekular yapıda incelme izleniyordu. Trabekular yapı araları eritrosit hücreleriyle doluydu. Metakromazide çok az kayıp vardı.

GRUP 3: (a) Sağ dizlerin cerrahi sinovektomi yapılan ve 10 günde bir eklem içi kortizon verilen hayvanlar: Bu grubun sağ dizlerinden hazırlanan hematoksilen-eozin preparatlarında 74 üncü güne kadar sinovyal membran rejenerasyouna ait bulgu tesbit edilmedi. Hiyalin eklem kıkırdağında ise 50 inci günden itibaren dejenerasyon izlendi. 70 inci güne doğru yer yer harabiyet, fırçamsı manzara ve harap bölgelere oturmuş fibrinoat çökeltiler görüldü. Subkondral bölgedeki spiküler yapı incelmişti ve kemik iliği normal hücre yapısı azalırken eritrositlerle doluyordu.

Toluidine mavisiyle yapılan takiplerde bu grubun bütün üyelerinde sağ dizlerde fazla metakromazi kaybı vardı. Bu grubun 100 günlük hayvanlarında ise tipik sinovyal membran tesbit edilemedi (Resim 3) . Metakromazide bir önceki takibe nazaran biraz daha düzelme mevcuttur.

GRUP 3: (b) Sinovektomi yapılıp kalçadan kortizon verilen hayvanların sinovektomili dizlerinin incelenmesi:

Bu grubun erken 21, 36 günlük takiplerinde cerrahi olarak çıkarılan sinovyanın teşekkül etmediği görüldü. 61 günlük tavşanlarda (prot: 250, 2511 ayrıca kıkırdak eklem yüzeyinde yer yer erozyon ve subkozıdral kemiklerde trabekül incelmesi görüldü. Metakromazide ileri derecede kayıp vardı. 100 üncü günde öldürülen hayvanlarda ise sinovyal hücreler ancak çok az alanda belirlenmişti. Trabekular yapı yer yer kaybolmuştu. Metakromazi de çok azalma vardı (Resim 4) .

TARTIÅžMA:

Metilprednisolon asetat enjeksiyonu yapılan bütün hayvanlarda kabaca verilen doza bağlı, gittikçe artan ağırlık kayıpları dikkati çekmektedir. Çalışmamızda ortalama ağırlık kaybı yüzde 20 kadardır ki bu değer Behrens (2) ve Fisher'in (8) çalışmalarına uygunluk göstermektedir.

Çalışmamızın bir bölümünü teşkil eden ve eklem içi 0.8 mg/kg metilprednisolone verilen (10 günde bir) tavşanlarda izlenen sinovyal membran bulguları Lingström (15) un bulgularına uymakta dır. Osmik asit, nitrojen mustard gibi kortizonda medikal sinovektomi etkisini, intimal tabakayı destrüksiyona uğratmakla yapmaktadır. Bizim bulgularımız da bu görüşü desteklemektedir. Subintimal tabakada fibrozisin gelişmesi ve kan damarlarının azalması, romatoid artiritte, eklem içi kortizonun intimal tabakadaki kapiller özel ünitelerde dolaşım azalması sonucu rahatlamanın olduğu görüşünü kısmen doğrular niteliktedir.

Artikular kartilajda görülen yüzeysel erozyonlar, yumuşama, incelme, fibrilasyon ve subkondral kemikte incelme gibi bulgular Mankin ve Conger (17) (1986), Shaw ve Lacey (23) (1973) ve Behrans ve arkadaşları (1975) gibi yazarların bulgularını teyid etmektedir. Bu yazarların otoradyografik çalışmaları sonucu, belirtilen değişikliklerin eklem içi kortizonun anabolik etkileri neticesi bütün major matrix bileşimlerinin sentezinde massif bir düşüşe sebep olduğunu, bozulan kartilajda ağırlık etkisiyle kondrosit olumuna yol açtığı ve bu ölen hücrelerden açığa çıkan lizozomal enzimlerin prosesi potansiyelize ettiğini ortaya koydular.

Bizim bulgularımıza göre kıkırdağın incelmesi ve yüzeysel erozyonlar erken devrelerde ortaya çıktığı halde metakromazide düşüş daha sonraları belirmektedir. Bu da glukokortikoidlerin anabolik etkilerinin doza bağlı olduğu yargısını vermektedir.

Diğer ilginç bir gözlem de enjekte edilen dizler kadar olmasa bile öteki diz eklemlerinde de bazı değişikliklerin gözlenmesidir. Bu bulgular literatürle de uyumluluk göstermektedir (24). Jacomb ve Wynn 1967 yılında, yaptıkları bir çalışmada eklem içi enjeksiyondan sonra plasma kortisol seviyesinde bir artış izlenmiştir. Metilprednisolon asetat enjekte edilen hayvanların karşı dizlerinde gözlediğimiz sinovyal hücre azalması, kıkırdak incelmesi ve trabekül kalınlığında azalma gibi bulgular steroid soluble fraksiyonlarının sistemik sirkulasyona karışmasına ve lokal kullanım için hazırlananların dahi sadece lokal etkisi olmadıklarını gösterir. 6,15,24.

Normal diz eklemi dokularına ve sinovya üzerine sistemik verilen kortizonun etkilerinin incelendiği hayvanlardan edilen bulgular Sissons ve arkadaşlarının bulgularını teyit etmektedir (5). (Bu yazarlar sadece trabekülar yapıyı incelemişlerdir. Ancak bizim bulgularımız Shaw ve Lacey (24) in bulgularına ters düşmektedir. Adı geçen yazarlar eklem içi verilen kortizonun lokal etkisi olmadığını, sistemik etki gösterdiğini ve dolayısıyla her iki dizde görülen - kalçadan verilenle dizden verilenlerde - morfolojik ve histolojik değişikliklerin benzerliğine işaret etmişlerdir. Biz eklem içi kortizon verilen hayvanların karşı dizlerindeki değişikliklerin kalçadan kortizon alanlardan daha hafif olduğunu gözle:dik. Ayrıca eklem içi kortizon verilen dizlerdeki değişiklikler kalçadan kortizon alan hayvanların dizlerine nazaran daha ağırdır. Bu bulguyu eklem içi kortizonun konsantrasyonuna. Bağladı).

Eklem içi kortizon verilen dizlerde, karşı dizlerde ve kalçadan kortizon alan hayvanların her iki dizlerinde yapılan mikroskopik çalışmalarda, kemik iliği hücrelerinde azalma ve zamanla yokluk tesbit edildi. Bunun yerine bol eritrosit vardı. Bu bulgular Fisher ve arkadaşlarının (8) 1972 yılındaki raporlarını onaylar niteliktedir. Adı geçen yazarlar subkontral kemikte damarlarda, yağ embolisi tesbit etmişlerdir. Kemik iliği boşluklarında gözlenen bol eritrositlerin tıkanmış damarlardan esktravaze olmasına, bağlanabilir.

Cerrahi sinovektomiden sonra. verilecek kortizonun sinovyal rejenerasyonun seyri üzerindeki etkilerini incelemek amacıyla sinovektomiden sonra on günde bir kortizon alan tavşanlar yalnız sinovektomi uygulanan kortizon almaya dizlerle karşılaştırıldı. Sadece sinovektomi yapılan dizlerde sinovya 61 nci günde rejenere olmağa başlarken eklem içi kortizon alanlarda, 76 günde bile sinovya hücrelere rastlanmadı. Diğer taraftan eklem kıkırdağı denejaritf değişiklikleri daha erken ortaya çıkıyordu. Bu gözlemler Bentley, Kwenter ve Ferguson (4)'un 1975 yılında yayınlanan yazılarına uygunluk göstermektedir. Ancak biz bu yazarların steroidle tedavi olanlarda artikular kartilajın bütün takip boyunca normal olduğu ve dolayısıyla kortızonun kartilaj üzerine koruyucu etki yaptığı yolundaki görüşlerine katılmıyoruz.

Eklem içi dokularına, kortizonun etkisini, renejere olan sinovya üzerine sistemik ve eklem-içi verilen steroidin etkisini incelemek amacıyla yapılan bu çalışmada şu yargılara varılmıştır.

1. Eklem-içi metilprednisolone asetat enjeksiyonları intimal tabakayı destrüksiyona uğratarak medikal sinovektomi yapmakta, subintimal tabakada fibrozis ve damarlaşmada azalmaya sebep olmaktadır.

2. Eklem-içi kortizon verilmesi doza, bağlı olarak kıkırdakta harabiyete, trabekular yapıda incelmeye sebep olmaktadır.

3. Lokal olarak eklem içine verilen metilprednisolone asetatın bir kısmı enjekte edilen diz kadar olmasa bile diğer dizi de etkilemektedir. Bu da soluble fraksiyonların sirkulasyona karışarak sistemik etki yaptığını gösterir.

4. Kalçadan verilen steroidlerin sinovyal dokular, kıkırdak ve kemik trabekülleri üzerine olan etkisi eklem-içi verilenlerden daha azdır.

5. Lokal veya sistemik verilen kortizon kartilajın sulfatlı mukopolisakkaritlerini azaltmaktadır.

6. Cerrahi sinovektomiden sonra eklem-içi kortizon verilmesi belirgin olarak sinovyal rejeneraayonu geciktirir. Ancak devamlı kullanılması eklem dokularındaki harabiyeti ortaya çıkarır.

7. Cerrahi sinovektomiden sonra. sistemik kortizon enjeksiyonu, eklem içinden verilen kadar olmasa bile, sinovyal rejenerasyonu geciktirir.

Referanslar

1. Amini. D., Daziano, L. and Gagnon, J.: The Use of Intraarticular Osmic acid to produce Chemical Synovectomy in Rabbits Clin. Orth. and Related Res. No. 79, 164, 1971.

2. Behrens, I., Shepard, N. and Mitchell, N.: Alteration of Rabbit Articular Cartilage by Intra-articular Injections of glucocorticoids. J. Bone and Joint Surg. 57 - A No. 1, 70, 1975.

3. Bentley, G. and Goodfellow, J. W.: Disorganisation of the Knees following Intra - articular Hydrocortisone Injections. J. Bone and Joint Surg. 51 - B pp: 498 - 502, 1969.

4. Bentley. G., Kreutner, A. and Ferguson, A. R.: The Effect of Hydrocortisone on Synovial Regeneration and on Articular Surfeces following Synovectomy in Rabbits 57 - B No. 4 pp. 454 - 463, 1975.

5. Bemick, S., and Ershofî, B. H.: Histochemical Study of Bone in Cortizone treaked rats. Endocrinology, 72, pp. 231 1963.

6. Bourne, G. H.: The biochemistry and Physiology of Bone 2 nd ed. New York and London, Academic Press 1971, Vol. 2.

7. C'ampbell, Jr. W. G., Callahan, B. C.: Regeneration of Synovium of Rabbit Knees after total chemical Synovectomy in Ingrowth of Connective Tissue forming Elements from Adjacent Bone. Lab. Inverst., 24: 404, 1971.

8. Chandler, G. A., Jones, D. T. Wright, V and Hartfall, S. J.: Charcot's Anthropathy following Intra - articular Hydrocortisone. Brat. Med. Journal, PO: sı.2, s53, 19ss.

8. FiFisher, B. E., Bickel, ViT. H., Holley, K. E. and Ellefson, R. D.: Corticosteroid Induced Aseptic Necrosis Experimental Study, Clin. Orth. and Related Res. No. 84, p: 20D, 1972.

10. Coidie, I.: P athomorphologic Features in Original and Regenerated Synovial Tissues after Synovectomy in Rheumatoid Arthritis. Clin. Orth. and Related Res. No: 77, 295, 1971.

11. Hollander, J.L., Brown, C. Y., Jessan, R. A. and Brown, E. M.: Hydrocortisone and Cortisone Injected into Arthritic Joints. Comparative Effects of and use of Hydrocortisone as a Lokal Antiarthritis Agent. J. A. M. A. 174: 1629 - 1635, 1951.

12. Lilke, R. D.: Histopathologic Technique and Practicai Histochemistry. McGraw - Hill Bool: Comp. 3rd ed. 1965.

13. Ludstrom Jorgen: Studies in Experimental Synovectomy. Aeta. Rhen. Scandinavica, Vol: 12, pp: 175 - 187, 1966.

14. Manken, H.J. and Congen, K. A.: The Acute Effects of Intraarticular Hydrocortisone on Articular Cartilage in Rabbits. J. Bone and Joint Surg. 48. A. No. 7, 1.383. 1966.

15. Manken, li. J., Conger, K. A.: The Effect of Cortisolol Articular Cartilage of Rabbits. Laboratory Investigation, Vol.: 15, No. 4, 1966.

16. Mitchell, N. and Blackwell, P.: The Electron Microscopy of Regenerating Synovium After subtotal Synovectomy in Rabbits. J. Bone and Joint Surg. Vol: 50 - A No. 4, pp 675 - 686, 1968.

17. Murdoch, W. R. and Will, G.: Methylprednisolone acetate in Intra - articular TherapI. British Medical Journal, No.: pp: 604 - 606, 1962.

18. Patzakis, M. J., Mills, D. M. and et all.: A visial Histological and Enzymatic Study of Gegenerating Rheumatoid Synovium. J. Bone and Joint Surg. 55 - A No. 2, 287, 1973.

19. Riberio, R. F., Campos, J. C. P., Compere, E. L. and Didio, L. J. A.: Alterations of the Knee Joint of Rabbits After intra - articular Injection of High Doses of Corticosteroid. Int. Surg., 50, pp: 133 - ı38, 1966.

20: Salten, R. B., Gross, A. and Hall, H.: Hydrocortisone Arthropathy - An Experimental Inverstigation. Canad. Med. Ass. J. 19 Vol. 97, 1967.

21. Shaw, N. E. and Lacey, E.: The Influence of Corticosteroids on Normal and Papain - T'reated Articular Cartilage in the Rabbit. J. Bone and Joint Surg. 55 - B, N o. l. 197, 1973.

22. Shaw, N. E. and Lacey, E.: The Influence of Corticosteroid on Joint Tissues. J. Bone and Joint Surg. 52-B, No. 1, 183,1970.

23. Steinberg, C. L. R., Duthie, R. B. and Piva, A. E.: Chrcot-Like Arthropathy following intra-articular Hydrocortisone J. A. M. A. Vol. i81, No. 10 pp: 145 - 148. 1962.