ABSTRAKTLAR, B�L�M 1:

Tendon Onarımı sonrası Oluşan Yapışıklıkların Lokal Aprotinin İle Önlenmesi

Dr. Atilla ZENCİROĞLU

GİRİŞ ve AMAÇ :

Tendon tamiri teknik açıdan genellikle zor olmamakla beraber bunların fonksiyonel sonuçları her zaman yüz güldürücü değildir. (1, 2, 3, 4, 5.)Onarılan tendonun hem yeterince sağlam, hem de yeterince hareketli olmasını sağlamak amacıyla yapılan çalışmalar iki ana grupta toplanmaktadır.

A. Cerrahi tekniğe yönelik olanlar, (2,5,6,7, 8.)

B. Daha iyi bir skar dokusu elde etmeye yönelik çalışmalar. (5, 9, 10, 11).Bu araştırma, ikinci grup içerisinde yeraltın bir deneysel çalışmadır.

Tendon onarımı sonrası gelişen yapışıklıkların engellenmesi, amacıyla bir protein sentezi inhibitörü olan aprotinin lokal olarak kullanılmıştır. Deney 35 sıçanın patellar tendonu üzerinde yapılmıştır.

GENEL BİLGİLER :

Yaralanmış tendonun iyileşmesi henüz tam açıklanamamış ilginç bir olaydır. Tendonların tenoblastlar tarafından tamir edildikleri görüşü artık terk edilmiştir. (12,13)

Bunun yerine Potenza (14, 15, 16) ve Peacock'un (5,17,18) klasik deneyleriyle tendon iyileşmesi izah edilmektedir. Bu otörlere göre Tek yara-tek skar prensibi geçerlidir. Bu prensibe göre tüm yaralanan dokuları içine alan tek bir hematomu takiben tek bir akut iltihabi reaksiyon ve bilahare kronik iltihabi reaksiyon oluşur. Bu dokuya yavaş yavaş giren fibroblastlar yeni reparasyon dokusunun temel taşlarıdır. Tendon iyileşmesini de bunlar sağlarlar. Yaklaşık 7-10 gün süre ile sadece dikiş materyalinin gücü ile bir arada tutulan kesik tendon uçları bu süreden sonra yavaş yavaş güçlenmeye başlayan tendon kallusu ile de desteklemeye başlar.

Bu prensibe göre bütün tendon iyileşmelerinin çevre dokulara yapışıklık ile sonuçlanması beklenir. Ancak bilindiği gibi bazı tendon ameliyatları klinik anlamda yapışıklık ile sonuçlanırken diğer bazıları da yeterince iyi fonksiyonel sonuçlar vermektedir. İlk bakışta çelişik gibi görülen bu sonuç histopatoloji kesitler ile açıklanabilmektedir.

Tamir sonrası kayma fonksiyonu gösteren tendonların çevresindeki doku gevşek bağ dokusunu andırır. Kollaijen fibriller rast gele yönlenmişlerdir. Yapışık tendonların çevresindeki skar dokusu ise kompakt yapıdadır ve normal tendon dokusuna benzer. Hücreler düzenli ve longitudinal oryantasyon gösterir. Bu dokuların her ikisi de vaskülerdir. (5)

Hangi etkenlerin bu iki dokudan birinin veya diğerinin değişmesine neden olduğu kesin olarak bilinememektedir. Bununla beraber, örneğin cerrahi tekniğin önemi kuşkusuzdur. İlaveten pek çok kimyasal, mekanik ve elektrik uyarımların bu dokuları ve remodeling olayını nasıl etkiledikleri araştırma evresindedir.

Tendon yapışıklıklarının engellenmesinde pek çok kimyasal ajan denenmiştir. Kortikosteroidler (19,20), B aminoproprionitril (9, 11, (21, 22), kolşisin, D - penisilamin (11) x-x dipiridil (9) ve prostoglandinler (23) bunlar arasında sayılabilir. Bu ajanlar, ya yan tesirlerinin çok fazla olması yada araştırmaların yetersizliği nedeniyle henüz klinikte kullanılamamaktadırlar.

Aprotinin (Trasyolol-Bayer) sığırdan elde edilen bir proteinaz inhibitörü olan, polipeptiddir. (24)

Bu madde klinikte halen şu endikasyonlar ile kullanılmaktadır :

1 - Akut Pankreatit (24)

2 - Travmatik hemorajik şok ve yağ embolisi, (26)

3 - Hiperfibrinolitik hemorajı (2,25)

4 - İntraperitoneal yapışıklıkların engellenmesi (27-38)

Konumuzu ilgilendiren 4, kullanım alanının etki mekanizması henüz tam aydınlatılamamıştır.Bu maddenin toksisitesi çok düşüktür ve bilinen bir yan tesiri ya da allerjenliği yoktur.

MATERYAL ve METOD :

Araştırmada 35 adet sıçan kullanıldı. Bunlardan 19 tanesi kontrol, 16 sı deney grubundaydı. Hayvanların sağ patellar tendonları aynı teknik ile izole edildi, kesildi ve tendonları dikildi. Deney grubunda kapatılmadan önce yara içerisine 10000 ü/Kg hesabıyla lokal aprotinin uygulandı. Kontrol grubuna hiçbir şey yapılmadı.

3 hafta sonra hayvanlar öldürülerek patellar tendon ve çevresinden alınan numunelerde şu araştırmalar yapıldı.1. Dikilen tendon ve çevresinden hisiopstolojik kesitler.2. Aynı dokuda hidroksiprolin tayini

BULGULAR :

Bütün hayvanlar için histolojik preparatlar tarif edildi ve yukarıda sözü edilen kriterler dahilinde yapışıklık var ve Yapışıklık yok diye değerlendirildi. Tablo - I de deney ve kontrol gruplarının yapışıklığa göre dağılımları görülmektedir. Buna göre gruplar arası fark istatistiksel açıdan önemlidir. (39). Aprotininin tendon onarımlarından sonra lokal uygulamasının yapışıklığı azalttığı kabul edildi.

Hayvanların aynı yerinden alman ikinci numunelerde doku yaş ağırlığı başına total protein başına hidroksiprolin değerleri ölçülerek hesaplandı. Bu grupta tüpleri kırılan birer numune değerlendirme dışı tutuldu ve sonuçlar Tablo II de gösterildi. İki ortalama arasındaki fark istatistiksel açıdan önemsiz bulundu. Bu nedenle tendon tamiri sondası lokal olarak uygulanan aprotininin kollajen sentezini etkilemediği kabul edildi.

TARTIŞMA :

Tendon tamirleri sonrası başarının ölçütü tendonun hem yeterince sağlam hem de yeterince hareketli olmasıdır. Bu sonuca ulaşabilmek için tendon onarımının teknik özelliklerine azami özen gösterilmesi konusunda bir fikir birliği mevcuttur.

Bunun yanı sıra tendonun iyileşme projesini etkileyerek daha doyurucu sonuçlara ulaşabilmek için çeşitli ilaçlar da denenmiştir. Teorik olarak böyle bir ilaçta şu özellikler bulunmalıdır :

1.Toksik olmamalıdır.2. Diğer organ sistemlerine yan tesirleri olmamalıdır. 3. Yara iyileşmesini ve tendonun yeterli sağlamlığa erişmesini engellememelidir.4. Tendonun çevre dokulara yapışmasına engel olmalıdır.

Literatürde bu amaçla pek çok madde denenmiş olmakla birlikte bütün bu nitelikleri birlikte bulunduran ve klinik uygulamaya girmiş bir madde yoktur. (9, l0, 11, 21, 22)

Aprotinin proteinaz inhibitörü olan bir poliptiddir, (24) Bilinen bir toksisitesi yoktur ve insanlarda çeşitli endikasyonlar ile kullanılmaktadır. Bu ilacı seçmemizin temel sebeplerinden biri budur. (24). Aprotinin intraparitoneal yapışıklıkları engellemek amacıyla laparatomileri takiben yaygın olarak kullanılmaktadır. (27, 28, 29,) 32, 33, 34, 35. Bunun hem yapışıklıkları engellediği hem de yara iyileşmesini olumsuz yönde etkilemediği çeşitli yazarlar tarafından ifade edilmiştir. (32,37) Aprotininin seçilmesinin ikinci nedeni de budur. Literatürde bulabildiğimiz kadarıyla bu ilaç tendon yapışıklıklarını engellemek amacıyla hiç kullanılmamıştır.

Aprotinin kullanılan grupta rasgele dizilmiş gevşek bağ dokusu niteliğindeki doku oranı % 93.8 dir. Kontrol grubunda ise bu oran % 47.4 dür. Başka bir ifadeyle deney grubunda Klinik anlamda yapışıklık göstermeyen tendon tamir dokusuna uyar nitelikte bir doku gelişmiştir. Bu aprotirinin yapışıklığı engellediği şeklinde yorumlanmıştır.

Deneyin ikinci bölümü ilacın etki mekanizmasına bir yanıt verebilmek için planlanmıştır, Acaba aprotinin bu etkiyi yaparken kollajen sentezin etkilemek temidir. Dokuda kollajen sentezinin miktarını, hidroksipirolin tayini ile dolaylı olarak değerlendirmek istedik. Bilindiği gibi hidroksi pirolin kollajen sentezinin bir son ürünüdür.

Araştırmada her iki grup arasındaki hidroksiprolin değerleri istatistiksel açıdan anlamlı şekilde farklı bulunamamıştır. Bu lokal aprotininin protein sentezini inhibe etmediği şeklinde yorumlanabilir. Ancak standart sapmanın yüksek oluşu nedeniyle sonucu ihtivatla kabul etmek gerekir.Sonuç olarak değerlendirdiğimizde aprotininin tamir sonrası tendon yapışıklığın engelleyecek ajanlarda aranan pek çok özelliği gösterdiği gözlenmektedir.

1. Histopatolojik olarak oluşturduğu yapı yapışık olmayan tendonların çevresindeki dokuya çok benzemektedir.

2. Bu etkiyi yaparken kollajen sentezini bozmamaktadır. Yani tendon sağlamlığını bozmadığı dolaylı olarak söylenebilir.

3. Halen başka endikasyonlar ile kullanılmakta olup ciddi yan tesiri yada toksisitesi yoktur.

Biz bu alanda daha uzun süreli, daha iyi. doz çalışmaları yapılmış, sistemik kullanım ile kombine edilmiş çalışmalar yapılması gerektiğine inanıyoruz. Etki mekanizmasını da henüz pek iyi bilemiyoruz. Bütün bunlara rağmen, bizlerde, tendon onarımlarını takiben gelişebilecek yapışıklıkların proflalssisi için insanlarda lokal aprotinin uygulamasının uygun olacağı kanaati hasıl olmuştur.

Tablo 1

Tablo 2

Referanslar

1. Turek, S. L., Ege, R.: Ortopedi İlkeleri ve Uygulamaları, Cilt II. 1977, J. B. Lippincott Co, 939-941,

2. Ege, R.: Hareket Sistemi Travmatolojisi, Ankara, 1979, Ankara Üniversitesi Tıp Fakt. Yayınları, 465-472.

3. Milford; L.: The Hand, In Edmonson, A. S., Crenshaw,.A. H, editors: Campbell's Opeırative Orthopaedics. St. Louis,. 1980, L. V. Mosby Comp., 129-132.

4. Lister, G,: The Hand, Diagııosis and Indications. Edinburg, 1980, Chıirchill Liclngstone, 185-186.

5. Peacock, E. E.:.. Repair of Tendons aud Restoration of Gliding, Function, In Wound Repair, Philadelphia, 1964, W, B. Sunders Co., 263-331.

6. Boyes, J. H.: Bunnell's - Surgery of ths Hand. 1970, Philadelphia, Lippincott Co., 393,403.

7. Kessler, I.: The Grasping Technigue for Tendon Repair. Hand;5 253, 1973.

8. Kleinert, H. E., Meares, A.: In Quest of the Solution to Severed Flexor Tendons. Clin Orth. 104: 23-29, 1979.

9. Ayas. İ,: Tendon Onarımlarında Kollagen Sentezi İnhibitörlerinin Etkileri. Doçentlik Tezi, Ankara, 1980.

10. Whitson, T. C., Peacock, E.: Effect of Alpha Alpha Dipridyl on Collagen Synthesis in Hsaling Wöunds, Surg Gnecol Obst: 1061-1064, Mav 1969.

11. Peacock, E. E.: Biological and Pharmalogiçal Control of Scar Tissiıe. In Wouna Healing. Philadelphia, 1984; W. B. Saunders Co., 485-504.

12. Cruess, R, L.: Healing of Bone Tendon and Ligament In Rockwood, C. A. Green, D. P. editors : Fractures. Philadelphia, 1984, 160-162.

13. Lindsay, W. K., Birch, J. R.: The Fibroblast in the Flexor Tendon Healing Piast Recons. Surg. 34: 223-232, 1964.

14. Potenza, A. D.: Tendon Healing Within the Flexor Digital Sheath in the Dog. An Experimental Study. J. Bone Joint Surg. 44-A 1: 49-64, 1962.

15. Potenza, A. D,: Flexor Tendon Injuries, Ort. Cli. N. Ame. 1: 355-373, 1970.

16. Potenza, A. D.: Critical Evaluation of Flexor Tendon Healing and Adhesion Formation Within Artificial Digital Sheats. J. Bone Joint Surg. 45-A, 6: 1217-1233.

17. Peacock, E. E.: Fundamental Aspects of Wound Healing Relating to the Restoration of Gliding Function tafter Tendon Repair. Surg. Gnecol Obs, l19-2: 241-250, 1964.

18. Peacock, E: E:: Biological Principles in the Healirig of Loin Tendons Surg. Cli. N. Ame. 45: 461-476, 1965.

19. Russel, S. B., Russel, R., Trupin, K. N. : Collagen Synthesis in Human Fibroblasts: Effects of Ascorbic Acid and Regulation by Hydrocortisone. J. Cellular Physiology 109 : 121-131, 1981.

20. Russel, J. D., Russel, S. B., Trupin, K. M. : Differential Effects of Hydrocortisone on Both Growth and Collagen Metabolism of Human Fibroblasts From Normal and Keloid Tissue. J. Cell. Physiol. 97 : 221-230, 1978.

21. Peacock, E. E., Madden J. W. : Some Studies on the Effects of Beta-Aminopruprionitrile in Patients with Injuried Flexor Tendons. Surg. 66-1 : 215-223, 1969.

22. Bora, F. W., Lane, J. M., Prockop, D. J. : Inhibitors of Collagen Biosynthesis as a Means of Controlling Scar Formation in Tendon Injury. J. Bone Joint Surg. 54 -A : 7, 1501-1508, 1972.

23. Carrico, T. J., Mehrhof, A. I., Cohen, I. K. : Biology of Wound Healing. Surg. Cli. N. Ame. 64-4: 721-733, 1984.

24. Frits, H. Wunderer, G. : Biochemistry and Applications of Aprotinin, the Kallikrein Inactivator from Bovine Organs. Arzneim-Forsch./Drug Res (1), Nr. 4: 479-494, 1983.

25. Surat, A.: Steroidlere Bağlı Osteonekroz Oluşunun Kininojenaz İnhibitörleri ile Önlenmesi ve Bu Etkinin Lokal Prostaglandin Benzeri Aktivite ile ilişkisi, Doçentlik Tezi, Ankara, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Ort. ve Trav. Bilim Dalı, 1980.

26. Brendel, W., Haberland, G. L.: New Aspects of Trasylol Therapy 5, Protease Inhibition in Shock Therapy. Stutgant, 1972, F. K. Schattauer, Verlag.

27. Kern, E., Kuhbier, C.: Ergebn Chir, Orthop. 46: 48-50, 1964.

28. Grundıhann; E.: On the Proteinase Inhibitör Trasylol as an Abdominal Adhesion Prophylactic, In edt. Haberland, G.L. Huber. P., Matis, P., New Aspects of Trasylol Therapy, 4 Stutgart, 1969, F.K. Schattauer Verlag, 65-67.

29. Voster, G.: Zur. Proplylaxie Peritonealer Adhessionen Fortschr Med. 85.; 211-215, 1967.

30. Young, H. L., Wheeler, M. H., Morse. D.: The Effect of Intravenous Aprotirıin on Intraperitoneal Adhesion Formation Formation in the Rat. Br, J. Surg. 68: 59-60, 1981.

31. Faftery, A. T.: Noxythioilin, Aprotinin and Peritoneal Adhesion Formation an Experimental Study in the Rat. Br, J. Surg. 66: 654-656, 1979.

32. Welte, W., Albinus, M., Dominck. C. H.: Zur Adhesionsprophyaxe mit Proteinaseninhibitoren Unter-suchungen an 289 Laprotomierten Kindern, Med. Welt. 24: 1038-1041, 1973.

33. Mooney. A. H.: Prevention of Peritarie al Adhesions al Aprotinim. İ.İnt.Med.

34. Peroviç, S., Maksimoviç,. L. J. Syaja. M.: Proplylaxis of Adhesions with Trasylol ıs Cases of Perforated Appeildicitls in Children J. İnt. Med. Res. 6: 89-93, 1978.

35. Kaneyüki, T., Yuge, S.: Zur Prophylaxe Pöstoperativer Peritonealer Adhasioner: Med. Welt 24: 1220-1222, 1973.

36. Schima, V.: Langenbecks Klin. Chir. Bd: 325: 336-340, 1969.

37. Young, H. L Wheeler, M. H.: Effect of Intravenous Aprotinin on the Healing of Experimental Colonic Anastomes in the Rabbit. Eur. Surg. Res. 15: 18-23, 1983.

38. Dai, N. D., Hung, N. C., Tam,.T:.M.: Prevention of Peritoneal Adhesions by Trasylol, a Proteinase Inhibitor. Asian J. Med. 8: 278-280, 1972.

39. Sümbüloğlu, K.: Sağlık Bilimlerinde Araştırma Teknikleri ve İstatistik, Matis Yayınları : 118-186, 1978.